El rango útil de dosis es bastante amplio y depende, también como en el resto de los neurolépticos, de la susceptibilidad individual del paciente. En general éste oscila entre 0,25 y 4,5 mg. Lo habitual es que dosis entre 1 y 3 miligramos sean suficientes en la Enfermedad de Parkinson.
Es recomendable vigilar, sobre todo en las fases iniciales del tratamiento, la aparición de hipotensión arterial, que no necesariamente es de tipo ortostática como sucede en el adulto51. Conviene monitorizar la tensión arterial hasta que se haya estabilizado la dosis, disminuyendo el ritmo de instauración de ésta en caso de que aparezca hipotensión.
A las dosis usualmente utilizadas en los ancianos no parkinsonianos, es raro encontrar efectos extrapiramidales relevantes. La aparición de estos efectos, aparte de la susceptibilidad individual, suele ser dependiente de la dosis, sucediendo cuando se prescriben dosis por encima de los 4 mg al día. Este fenómeno puede ser más frecuente obviamente en el caso de pacientes con Enfermedad de Parkinson y la aparición de un empeoramiento motor significativo debe hacer reconsiderar el tratamiento. De otro lado, la práctica ausencia de efectos anticolinérgicos es de ayuda en la población anciana, tanto por la negativa repercusión que este efecto puede tener en diversos aparatos y sistemas (cardiovascular, próstata, ojo) como por la capacidad de disminuir el rendimiento cognitivo. Otros efectos secundarios, incluido la hipersalivación, aparecen con la misma frecuencia que en el adulto.
En definitiva, risperidona es un fármaco avalado por una ya larga experiencia, altamente eficaz en la sintomatología psicótica, útil en la Enfermedad de Parkinson y que, aunque su uso puede estar limitado por la aparición de empeoramiento motor en algunos casos —desde luego francamente menos frecuentes que con neurolépticos convencionales— debe de formar parte del arsenal terapéutico en esta indicación.
Olanzapina
La relativamente reciente introducción de este fármaco en terapéutica, hace que la disponibilidad de datos de ensayos clínicos respecto a su uso en ancianos no sea muy amplia. En los ensayos clínicos generales de eficacia en los que se basó su registro52, 53, Olanzapina fue administrada a 120 pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer y sintomatología psicótica y a 59 pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados. Un reciente ensayo clínico controlado en pacientes con trastornos psicóticos ligados a Enfermedad de Alzheimer ofreció también resultados favorables55, 63.
La eficacia y tolerabilidad de olanzapina en Enfermedad de Parkinson ha arrojado datos controvertidos en los estudios hasta ahora publicados. Así, existen trabajos que apoyan su eficacia y su escaso empeoramiento de la sintomatología motora55, 56, 57, 58, mientras que otros obtienen resultados opuestos59, 60. Sea como sea, la experiencia clínica habitual es la de un fármaco que produce problemas motores significativos en escasas ocasiones.
Olanzapina actúa sobre una gran variedad de receptores y por ello pueden esperarse desde el punto de vista teórico efectos tanto beneficiosos como adversos de diferente índole. La ganancia de peso que puede ocurrir, aunque puede resultar beneficiosa en ancianos frágiles, débiles o excesivamente delgados, puede resultar un problema en el caso opuesto, más frecuente en nuestra población. Con la sedación ocurre algo similar. Puede ayudar a mejorar el sueño y disminuir la ansiedad en pacientes parkinsonianos ancianos con insomnio o angustiados, pero puede resultar peligroso si ésta es excesiva. Sin embargo, la aparición de somnolencia en la subpoblación anciana de los ensayos del registro fue menor que en el grupo global (13% frente a 26%). El resto de los efectos secundarios aparecía con una incidencia similar en los adultos y los ancianos. También es necesario vigilar la posible aparición de hipotensión en los ancianos, especialmente en las primera fases del tratamiento.
Respecto a la dosificación y pautas de administración, aún está por definirse el rango de dosis adecuado en las distintas formas de psicosis del anciano, incluido la Enfermedad de Parkinson, pero el aumento de la semivida media en estos pacientes aconsejaría dosis menores a las del adulto, incrementadas más lentamente y vigilando la posibilidad de acumulación del fármaco. Como regla general, no se debería de comenzar con dosis superiores a 5 mg/día. En ancianos frágiles la dosis de inicio debe de ser de 2,5 mg/día. Al contrario de lo que sucede en el adulto, la dosis ha de ser incrementada progresivamente hasta encontrar la adecuada. El rango habitual de utilización oscila generalmente entre 2,5 y 10 mg. El fármaco puede administrarse en una sola toma diaria, en principio nocturna, desde el primer día lo que supone una indudable ventaja. La dosis total diaria puede también fraccionarse si hay problemas de tolerabilidad. El efecto sedativo puede utilizarse terapéuticamente administrando el fármaco por la mañana, o bien fraccionando la dosis diaria en dos tomas al día.
Quetiapina
La quetiapina es un neuroléptico de nueva generación que se ha introducido recientemente en terapéutica. Ha demostrado en pacientes esquizofrénicos jóvenes una buena eficacia antipsicótica que se acompaña de una incidencia de efectos secundarios extrapiramidales similar a placebo61, lo que le confiere un perfil singular. La razón por la que esto ocurre reside fundamentalmente en que quetiapina produce una alta, pero transitoria, ocupación de receptores D2, siendo ésta muy baja al final del intervalo de dosis, junto a un aumento selectivo de c-fos en áreas límbicas pero no en las motoras.
Se trata de un compuesto con actividad en múltiples receptores, con mayor afinidad por los receptores HT2 que sobre los D2. Presenta también afinidad por receptores alfa-1 (de manera marcada), alfa-2 y H1. Su afinidad por los receptores D1 es baja así como por los receptores muscarínicos M1(62).
Con respecto a su posible uso en ancianos, un estudio abierto de 151 pacientes de edad superior a 65 años y diversos diagnósticos de trastornos psicóticos, muestra un perfil favorable de eficacia manifestada por una reducción estadísticamente significativa en la puntuación de la escala BPRS, así como también en la CGI63. La tolerabilidad en esta población fue muy buena. Los autores informan de un muy bajo índice de aparición de sintomatología extrapiramidal (6%), siendo los efectos secundarios más frecuentes: somnolencia, mareo, hipotensión postural y agitación. Durante el ensayo inicial de 12 semanas, no aparecieron problemas importantes de tipo hepático, hematológico o cardiaco. La dosificación media fue de 100 mg al día, con un rango entre 25 y 800. La eficacia y tolerabilidad no sólo se observa a corto plazo, sino que se mantiene en tratamientos más prolongados64.
La práctica ausencia de efectos extrapiramidales hace que esta molécula muestre un futuro muy prometedor para su uso en población geriátrica65 y en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Diversos trabajos avalan la utilidad en las formas de psicosis ligadas a esta enfermedad, mostrando una clara mejoría de los síntomas sin empeoramiento del cuadro motor66, 67-69, 70.
El uso de quetiapina en la clínica cotidiana con pacientes ancianos tiene sus peculiaridades propias. La dosis inicial del fármaco es de 25 mg, o incluso menos, la cual se ha de incrementar lentamente en intervalos de 5-7 días. El rango típico de dosis es de 75-200 mg, aunque la media de dosis que requieren la mayoría de los pacientes son 100 mg al día. En términos prácticos se puede administrar en una o dos tomas al día, preferentemente de noche. La titulación de la dosis como decimos ha de ser lenta, en al menos dos semanas, con lo cual se evita en gran medida la sedación y el mareo. El inicio de la acción farmacológica puede ser también lento, como en otros neurolépticos, lo que no ha de hacer tomar conclusiones precipitadas de falta de eficacia. Obrando de esta manera, quetiapina es un excelente recurso terapéutico ya que consigue un efecto antipsicótico sin producción o empeoramiento de la sintomatología motora en la Enfermedad de Parkinson y sin los problemas hematológicos de la clozapina. Otros beneficios adicionales son su capacidad ansiolítica y de mejora del sueño, la ausencia de aumento de peso y el respeto de las capacidades cognitivas del paciente, aspectos todos ellos de la mayor relevancia en el paciente anciano.
Ziprasidona
La ziprasidona es el último neuroléptico que acaba de presentarse para uso clínico en España. Muestra un peculiar perfil de unión a receptores. Así, posee una alta ratio de afinidad por los receptores 5-HT2 frente a los D2. Paralelamente es un agonista potente 5-HT1a y antagonista 5-HT2C y 5-HT1D. Tiene una modesta actividad alfa-1 adrenérgica, inhibe moderadamente la recaptación de noradrenalina y serotonina, y tiene una actividad muscarínica prácticamente nula71. Este perfil farmacológico le hace predecir posibles efectos sobre los síntomas psicóticos positivos y negativos, así como sobre sintomatología afectiva y de ansiedad.
A dosis entre 80 y 160 mg el fármaco ha demostrado eficacia antipsicótica en diversos ensayos clínicos71, 72. También ha mostrado que puede mejorar la sintomatología depresiva en pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos73. Parece tener un buen perfil de tolerabilidad con escasos efectos secundarios, entre los que se incluyen cefalea, somnolencia, nausea, estreñimiento y dispepsia. No se han encontrado en pacientes adultos disfunción sexual masculina, ganancia de peso o hipotensión. A las dosis habituales se acompaña de una muy escasa incidencia de efectos extrapiramidales o acatisia72 lo que le convierte en un buen candidato para su uso en Enfermedad de Parkinson.
Ziprasidona es metabolizado por el citocromo P-450 3A4. No inhibe significativamente las vías de metabolización de los enzimas del citocromo P-450, en especial del 2D674, por lo que se supone que su capacidad de producir interacciones farmacológicas es baja, lo cual es especialmente interesante en el anciano o en el paciente polimedicado. Su farmacocinética no parece afectarse por el sexo o edad del paciente, por lo que no se requiere ajustes de dosis, tampoco en la población geriátrica75, 76.
Dado que su introducción en clínica es tan reciente, la información disponible sobre eficacia y seguridad en personas mayores es aún escasa, por lo que se necesita más información para perfilar su uso geriátrico. Tampoco se han publicado aún estudios de cierta entidad en Enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los datos preliminares resultan prometedores, en especial en lo referente a su buen perfil de efectos secundarios, incluidos los de tipo motor y la capacidad de tratar síntomas depresivos y ansiosos asociados a la psicosis, los cuales son especialmente frecuentes en los pacientes parkinsonianos.
La tabla III muestra el algoritmo que proponemos para el manejo de la psicosis en la Enfermedad de Parkinson.
CONCLUSIONES
Los síntomas psicológicos y conductuales son acontecimientos frecuentes en el curso de la Enfermedad de Parkinson, sea formando parte del cuadro clínico en sí, sea como complicación del tratamiento. Los más importantes son la depresión y la psicosis, aunque también puede observarse ansiedad, insomnio, apatía, irritabilidad, agitación y, en casos más avanzados, deterioro cognitivo. Salvo en el caso de la psicosis —y no en todas las ocasiones— estos síntomas han de ser considerados como parte integrante del cuadro clínico de la Enfermedad de Parkinson y no como simples complicaciones.
La aparición de depresión está ligada a diferentes cambios en los sistemas de neurotransmisión monoaminérgica que ocurren en la evolución de la propia enfermedad y puede complicar la misma. Es por ello que ha de plantearse un tratamiento farmacológico suficientemente vigoroso en prácticamente todas las ocasiones en que esta sintomatología ocurre. Determinados fármacos antidepresivos pueden empeorar los síntomas motores, por lo que ha de elegirse el tratamiento no sólo en términos de eficacia antidepresiva sino de efectos secundarios motores y no motores. La ocurrencia de empeoramiento motor no indica sino la necesidad de cambiar de molécula y no de abandonar la terapéutica antidepresiva en sí. La gran variedad de medicaciones antidepresivas disponibles en este momento facilita el éxito final del tratamiento.
La ocurrencia de síntomas psicóticos como delirios y muy especialmente alucinaciones puede deteriorar notablemen-te la calidad de vida del paciente y suponer una dificultad añadida al manejo farmacológico del mismo. Aunque la modificación de la estrategia de estimulación dopaminérgica puede mejorar o suprimir estos síntomas, con frecuencia ha de recurrirse al tratamiento neuroléptico. En el momento actual los neurolépticos convencionales tienen un lugar cada vez más limitado en el manejo de cualquier forma de psicosis, aún más limitado en el caso de ancianos y prácticamente anecdótico en las formas de psicosis ligadas a la Enfermedad de Parkinson. Son de elección los neurolépticos denominados atípicos o de última generación.
Existe experiencia con clozapina, risperidona, olanzapina
y quetiapina, presentando cada uno de ellos un diferente perfil de eficacia
y efectos secundarios motores y no motores que dependen tanto del propio
conjunto receptorial sobre el que actúan como de la respuesta y
sensibilidad individual de cada paciente. Risperidona y Olanzapina pueden
producir o empeorar los síntomas motores de forma dosis dependiente,
aunque con una intensidad mucho más baja que los neurolépticos
convencionales, por lo que constituyen alternativas válidas. Clozapina
y quetiapina no producen sintomatología motora ni siquiera a dosis
altas. Las complicaciones hematológicas de la clozapina hacen preferir
a la quetiapina en esta indicación.